مرگ برنامه ریزی شده سلولی
۰

آپوپتوزیس نقطه پایانی زندگی سلول است. این فرایند شامل یک سری رخدادهای بیوشیمیایی است که منجر به ایجاد مورفولوژی خاص در سلول و مرگ آن میشود. در آپوپتوزسلول چروک می خورد،درروی غشاحباب تشکیل می شود،کروماتین فشرده وقطعه قطعه می شودوسلول ازسلول های اطراف خود جدامی شود.

در مواقعی که به DNA آسیب ترمیم ناپذیر واردشود،سلول باویروس آلوده شودیا
تحت استرس شدید قرار گیرد، آپوپتوز رخ میدهد.

مرگ برنامه ریزی شده ونکروز

آپوپتوزاز جنبه های مختلف با نکروز متفاوت است. آپلپتلز فرایندی فیزیولوژیک است، اما نکروزهیچگاه فیزیولوژیک نیست. آپوپتوز تنها یک گروه خاص از سلول ها را درگیر مینماید، ولی در نکروزانواع مختلف از سلول ها درگیر میشوند. در آپوپتوز برخلاف نکروز به بافتهای اطراف سلول آسیب دیده صدمه ای وارد نمیشود.

بعد از انجام آپوپتوز قطعات مرده سلول برداشته شده حذف می شودتااز آسیب های بعدی جلوگیری شود. آپوپتوز با مصرف انرژی همراه است، ولی نکروز نیازی به انرژی
ندارد؛این نشان میدهد که آپوپتوز برخالف نکروز فرآیندی فعال است و برای انجام آن انرژی مصرف می شود. نکروز سبب تورم سلول وآپوپتوز موجب چروکیده شدن سلول می شود.

نکروز وآپوپتوز

فرق نکروزوآپوپتوز

عملکردهای آپوپتوز

نقش درهموستاز بدن

تعداد سلول های بدن در جانوران پرسلولی بالغ عمدتاً ثابت میماند. ثابت ماندن تعداد سلول ها در جانوران بالغ به دلیل هماهنگی میتوز و مرگ برنامه ریزی شده است. سلول ها با تقسیم میتوز سلول هایجدید ایجاد میکنند. از طرف دیگر سلول های پیر فرسوده ویا مازاد توسط آپوپتوز حذف میشوند.

نقش درتکامل وتکوین

مرگ برنامه ریزی شده نقش بسیار مهمی در تکوین بافتی گیاهان وجانوران دارد. تحقیقاتی که بر روی جنین جوجه صورت گرفته است، نشان میدهند که در طول تکوین جنین برخی از سلول های بدن به صورت انتخابی توسط آپوپتوز حذف میشوند. این ملضلع در مورد جنین سایر موجودات نیز صدق می نماید.

در طول توسعه تکامل جنین،آپوپتوز به شدت تحت کنترل است. بافت های مختلف از
سیگنالهای متفاوت برای القای آپوپتوزیس در سلول های مازاد خود استفاد می نمایند. برای مثال درپرندگان پروتئین های مورفوژنیک استخوان(BMP )موجب القای آپوپتوزدر سلول های بین انگشتانمی شوندوسبب می شوند تا این سلول ها حذف شوند.

عوامل دخیل درآپوپتوز

کاسپازها:آنزیم های تخریب کننده سلول

درمطالعات شبکه ای از مولکول ها شناسایی شده اند که در تعیین آپوپتوز فعالیت می کنند؛مجموعه این مولکول ها را ماشین مرگ می نامند. مهمترین جزء ماشین مرگ، گروهی از آنزیم های پروتئولیتیک هستند که کاسپاز(سیستئینیل آسپارتات– پروتئاز) نامیده می شوند.

کاسپازها پروتئازهایی هستند که از سیستئین به عنوان گروه نوکلئوفیلیک استفاده می نمایند،تاپیوندهای پپتیدی را در سمت کربوکسیل ریشه های آسپارتیک اسید برش زنند. تابه امرور۱۱ کاسپاز در انسان شناسایی شده است. به نظر می رسد که این پروتئازها یک سیستئین پروتئولیتیک پیچیده مشابه با سیستم های کمپلمان یا انعقاد خون تشکیل می دهند؛و بعد فعالسازی اولین جز مسیر، بقیه اجزای آن به صورتت آبشاری فعال میشوند. کاسپازهای فعال شد می توانند سایر اعضای کاسپازها را فعال نمایندوموجب شکسته شدن انواع گستردهای از پروتئینهای سلولی شوند که همگی آنها در فرایندهای
سلولی شرکت دارند.

کاسپازها به صورت زایموژن یاپروآنزیم سنتز می شوند.برای فعال سازی زایموژن های کاسپازی  نیاز است،تا این زایموژن ها در محل ریشه های آسپارتیک اسید برش زده شوند. برش در ریشه های آسپارتات سبب میشوند تاقسمتی از زایموژن هاحذف شوندو به این ترتیب کاسپازها فعال شوند.

پروتئین هایBCL_2

احتمالا پروتئین های خانواده ۲-BCL مهم ترین تنظیم کنند ه های آپوپتوز هستند. پروتئین های خانواده۲-BCL از اعضای پرو -آپوپتوز اعضای آنتی-آپوپتوز تشکیل شده اند. اعضای پروآپوتوز حسگرهای سیگنال مرگ و اعمال کنند برنامه مرگ هستند. اعضای آنتی-آپوپتوز شروع برنامه مرگ سلولی را مهار می نمایند. پروتئین های خانواده ۲-BCL در طول تکامل حفظ شد اند، اما درگونه های مختلفمختلف، ممکن است اعمال خود را با مکانیسم های متفاوت انجام دهند. این پروتئین ها یک شبکه سیگنالینگ درون سلولی را تشکیل میدهند که تعادلی ظریف بین زندگی ومرگ را ایجاد می نمایند.

گیرنده های مرگ

گیرنده های مرگ یک زیرمجموعه از خانواده گیرندهTNF/NGF هستند که دارای یک دومنحفاظت شد به نام دومن مرگ(DD )هستند. دومن مرگ در دم های سیتوپلاسمی این گیرنده ها قرار دارد. گیرند هایfas/Apo_krd95 ، فاکتور نکروز کننده تومورa   TNF aوDR4یاTRAIL_RI،TRAIL_RLوDR6ازمهم ترین اعضای خانواده گیرنده های مرگ هستند.

مسیرالقاآپوپتوزیس

مسیرمیتوکندریایی

میتوکندری هابه عنوان سنسورهای مهم آسیب سلولی عمل می نمایند. انواع مختلف استرس سلولی نظیر آسیب DNA ،شوک حرارتی واسترس اکسیداتیوموجب افزایش نفوذپذیری غشای بیرونی میتوکندری میشود. افزایش نفوذپذیری غشای خارجی سبب می شودبرخی پروتئین ها نظیر سیتوکرومc ،از فضای بین غشایی میتوکندری به درون سیتوزول آزاد شوند.

بعداز رهایی به سیتوزول، سیتوکرومc ،به پروتئین ۱-Apaf متصل میگردد. ۱-Apaf همولوگ پروتئینc.elegans CED4 در پستانداراناست. اتصال سیتوکرومc به همراه ATP/dATP ،منجر به تغییر کونفورماسیونی در ۱-Apaf میشود که سبب الیگومریزاسیون  این پروتئین می شود.

سپس مولکول های پرو کاسپاز-۹از طریق برهم کنشهایCARD-CARD بین پروتئینی به هر یک از مونومرهای ۱-Apaf متصل میشوند. کمپلکس حاصلآپوپتوزوم نامیده میشود. پروکاسسپازهای ۹ دردرون این کمپلکس به کاسپاز-۹فعال تبدیل می شوند.بعد از فعالسازی در آپوپتوزوم، کاسپاز-۹با یک مکانیسم آبشاری کاسپازهای ۳،۶،۷ را فعال می
کند. سپس کاسپاز-۳آنزیم کاسپاز-۲ را فعال مینماید کاسپاز-۶کاسپازهای۸،۱۰  را فعال میکند. کاسپازهای فعال سپس پروتئین های درون سلولی را برش زده و سبب اجرای آپوپتوز در سلول می شوند.

مسیربیرونی

در این مسیر ابتدا فاکتورالقا کننده مرگ به گیرنده های مرگ متصل می شود. در اثر این اتصال،دومن مرگ در این گیرنده ها فعال شده و مولکول های آداپتور در اطراف آن تجمع می یابند. سپس پروکاسپازها از طریق پروتئین های آداپتور به گیرنده های مرگ متصل می شودند.در اغلب مواردپروکاسپاز-۸ به گیرنده های مرگ متصل میشود، اما در برخی مواردد پر کاسپاز-۱۰ نیز ممکن است به این گیرنده ها متصل شود.

کاسپاز-۸فعال پروکاسپاز-۳ را فعال میکند. کاسپاز-۳فعال نیز مستقیماً پروکاسپاز-۹ را فعال مینماید،یا برای نزول آبشار کاسپازی مستقیماً کاسپازهای۲-۶را برش زده و فعال مینماید.

کاسپاز-۸فعال می تواند، مسیر میتوکندریایی را نیز فعال نماید. کاسپاز-۸پروتئین Bid را برشمیزند. در اثر این برش یک قطعه ۱۵KD ~از انتهای کربوکسیل این پروتئین جدا می شود که tBidنامید میشوند. قطعه tBid با پروتئین های Boxو یا Bak متصل شده    هترودایمرهایی ایجاد میکند؛که به غشای درونی میتوکندری فرورفته وکانال ایجاد می کنند. سیتوکرومc از طریق این کانال ها ازفضای بین دوغشای میتوکندری خارج شده و وارد سیتوزول میشود. سپس سیتوکرومc از طریقمسیر آپوپتوزوم سبب فعال شدن مسیر درونی می شود.

مسیر گر آنزیمB

لنفوسیت هایT سایتوتوکسیک وسلول های کشنده طبیعی (NK)دارای گرانول هایی
هستند،که محتویات آنها را به سطح سلول های هدف نظیرسلول های ترانس فرم شده یا سلول هایآلوده شده با ویروس می ریزند. این گرانول هاحاوی انواع مختلف از آنزیم های سیتوتوکسیک، گرآنزیمBوپروفورین هستند. پروفورین در غشای سلول های هدف منفذ ایجاد میکندواحتمالادرتسهیل ورودسایر اجزاء گرانول به درون سلول های هدف نقش دارد.

گرانزیم B یک سرین پروتئاز است وپیوندهای پپتیدی را بعد از ریشه های آسپارتات میشکند. پروکاسپازها از جمله مهم ترین اهداف گرآنزیم B هستند. پروکاسپاز۳-۸ سوبسترای اصلی گرانزیم B میباشند. علاوه بر کاسپازها، گرانزیم B می تواند Bid
را برش زده gtBid بشکند. این قطعه نیز همانند tBid قادر به ایجاد منفذ در غشای در درونی میتوکندری و فعالسازی مسیر درونی است.

حذف اجسام آپوپتوتیک

اجسام آپوپتوتیک  به وزیکول هایی گفته میشود که در سطح سلول های آپوپتوتیک تولید می شوند. این اجسام بایست طی یک فرایند بی خطر حذف شوند. در حین آپوپتوز و تشکیل اجسام آپوپتوتیک، فسفاتیدیل سرین از لایه درونی به لایه بیرونی غشاء منتقل میشود. ماکروفاژها در سطح خوددارای گیرنده هایی هستند، که قادرند فسفاتیدیل سرین را شناسایی کنند. وبعد از شناسایی ماکروفاژها با فرایند فاگوسیتوز قطعات آپوپتوتیک را حذف مینمایند.

 

ارسال یک دیدگاه

0

بالا

X